1. siRNA药物开发历程

siRNA药物的作用机理是RNAi，将外援性的siRNA 输送到特定细胞内，干扰特定疾病基因mRNA 的功能， 从而关闭相关蛋白质的合成起到治疗疾病的作用。通过RNAi静默的疾病基因，对人体正常基因没有影响，所以相比基因疗法，具有更好的安全性。原理上，RNAi技术通过静默靶基因mRNA，阻止相应蛋白质的合成，可以应用于大部分治疗领域，siRNA有望成为病毒感染、艾滋病、心血管、代谢性疾病和肿瘤等顽疾的新的有效治疗途径。
     RNAi作为一种转录后基因沉默机制，由安德鲁•法厄(Andrew Z. Fire)等在1998年对秀丽隐杆线虫进行反义RNA抑制实验时发现的，并将这种现象命名为RNAi（RNA干扰）。被《Science》杂志评为2001年的十大科学发现之一，并名列2002年十大科学发现之首， 由此siRNA 作为基因治疗药物得到世界广泛的关注。2006年，安德鲁•法厄与克雷格•梅洛(Craig C. Mello)由于在RNAi机制研究中的突出贡献获得诺贝尔生理医学奖，这项全新的技术在提出后短短几年就得到诺贝尔奖，可见RNAi在医学领域的开创性意义。此后各大跨国制药企业也纷纷介入这一领域。2006年，默克最早大手笔11亿收购美国Sirna公司；2007年，阿斯利康4亿美金购买英国Silence Therapeutics的siRNA技术平台，开发主要针对癌症和传染性疾病的RNAi治疗药物；同年，罗氏公司与美国Alnylam公司签订了10亿美元的协议，罗氏获取Alnylam公司在RNAi领域里所拥有的技术，所针对的疾病包括慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、2型糖尿病以及结肠直肠癌。在早期临床试验中，大多是直接将siRNA靶向组织或是通过渗入血液的方式摄取RNA，关闭相关蛋白质的合成，由于siRNA过于脆弱，体内很容易发生降解。如何确保siRNA到达机体靶细胞内是一个非常大的挑战！解决siRNA分子的运输问题远比研究者们想象的要困难，虽有雄厚的资金投入，但尚无一个药物能顺利进入到后期临床研究，siRNA研究势头遇到了阻碍，2010年左右这些跨国制药巨头纷纷退出了这一领域。

希望之路并非总是坦途，如基因工程药物，从1972年DNR重组技术诞生到1982年美国Lilly公司的重组干扰素投放市场，前后也历经十几年的发展。单抗药物的发展，单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975年，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982年获得成功，直到1986年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗OrtholoneOTK3才宣告上市，但治疗效果并不那么理想，至1996年全球单抗市场仍不足10亿美元。但2002年全球第一个全人源单克隆抗体被美国FDA批准上市的阿达木单抗（Adalimumab，治疗类风湿性关节炎），却是目前全球所有药物中最畅销的。siRNA的研究从早期的狂热化到2010年前后进入低谷其实也是一个正常的开发历程。有的公司放弃了，有的公司却一路坚守，如美国的Ionis、Alnylam和Arrowhead等公司。随着基因测序技术的不断完善，以及siRNA在递送技术上的不断改进，siRNA类的药物开发逐步又升温，近几年又近乎如火如荼，现在已经有相当数量的药物进入临床研究阶段，品种涉及抗病毒、抗肿瘤、皮肤和心血管疾病治疗等多个领域。巨大的发展前景再次吸引世界各大跨国制药巨头的回归。2013年初，罗氏和Ionis达成一项3.92亿美元的RNAi药物交易。2014年初，罗氏又支付4.5亿美元收购丹麦的一家专业从事siRNA药物研发公司Santaris。同年，赛诺菲7亿美元收购美国Alnylam公司的12%股份。2015年4月，阿斯利康相中了Regulus，美国另一家专注于siRNA药物研发的公司。除了阿斯利康外，GSK和赛诺菲也通过与Regulus合作，对siRNA药物的开发进行了布局。2016年11月，百时美施贵宝（BMS）与日本Nitto Denko达成了开发siRNA类抗纤维化药物的合作协议，并支付１亿美元的先期费用。 

2018年8月，Patisiran，一种靶向运甲状腺素蛋白（TTR）的用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR amyloidosis）的siRNA类药物，由赛诺菲与Alnylam联合开发，得到FDA的加速审评， 成为首款上市的siRNA药物，对于siRNA类药物开发具有里程碑意义。同年10月，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen Pharmaceuticals）公司与美国Arrowhead达成总金额高达37亿美元的siRNA药物开发协议。相信不久的将来，siRNA 药物将开启医疗领域的新时代。相比国外吐火如荼的siRNA类药物的开发研究，我国在此领域相对落后，目前还没有一个完全由我国自行研制的siRNA类药物进入临床研究。

2. siRNA成药的难点及关键技术

siRNA不稳定， 在血液和组织中容易降解，不能稳定进入到靶细胞是siRNA成药的难点所在。开发的关键技术是稳定的siRNA，穿过细胞膜屏障，在到达靶细胞质内前不被降解，有效的递送系统即可以保护siRNA不被降解，又可以高效的输送siRNA到靶细胞。